発癌制御研究室

Laboratory of Oncogene Research

教授
岡田 雅人  (Masato OKADA)
mail okadam @ biken.osaka-u.ac.jp
准教授
名田 茂之 (Shigeyuki NADA)
mail nada @ biken.osaka-u.ac.jp
助教
梶原健太郎 (Kentaro KAJIWARA)
mail kajiwara @ biken.osaka-u.ac.jp
研究分野

情報伝達学

所属

微生物病研究所

ロケーション

吹田地区

研究内容

「がん」は、ゲノムに生じる様々な変異を引き金として発生し、進化し、そして悪性化する。その過程において、「がん抑制遺伝子」の機能欠損変異による細胞の不死化や、「がん原遺伝子」の活性化変異(「がん遺伝子」への変換)に伴い細胞形質に大きな転換が生じる。不死化によってがん防御機構としてのアポトーシスや老化が回避され、形質転換によって自律的増殖能の獲得、細胞間コミュニケーションの破綻、細胞形態の変化、基質分解酵素や増殖因子の分泌亢進、浸潤転移能の獲得などのがん悪性化形質が誘導される。当研究室では、後者の形質転換に関わる「がん原遺伝子」の本来の生理機能と制御機構をまず理解し、その活性化変異によるがん形質発現の分子基盤の解明と新たながん治療標的の開拓を目指した研究を進めている。これまでに、ヒトのがんとも深く関わるチロシンキナーゼ型がん原遺伝子Srcの発生/分化/組織構築などにおける生理機能、およびその調節機構を明らかにしてきた。現在は、がん化モデル細胞や実際のヒトがん細胞などを用いて、Srcによるがん悪性化の細胞内経路とその制御機構の全容解明を目指した研究を進めている。

がんにおけるSrcの機能亢進とその制御機構

 Srcは、膜直下に局在する非受容体型のチロシンキナーゼであり、正常細胞内では主に活性が抑制された状態で存在し、細胞外刺激に応答して活性化するシグナル伝達系の分子スイッチとして機能する(図1)。ヒトのがんにおいては、Src遺伝子自体への変異はほとんど検出されないが、がんの進行に伴ってSrcのタンパク質量や活性が増大することによって、がん悪性化に大きく係わることが知られている。しかしながら、なぜがん化にともなってSrcが機能亢進するのか、また、Srcが如何にしてがん悪性化を誘導するのかに関しても未だに不明な点が多く残されている。当研究室ではこれまでに、Srcの制御因子としてCskチロシンキナーゼおよびCsk結合分子Cbp(PAG1)を同定して、Srcの機能抑制系を明らかにしてきた。また最近、がん化に伴いCbpの発現が著明に低下し、その再発現により造腫瘍活性が抑制されることから、CbpがSrcの係わるがんの抑制因子として機能する可能性が示されている。現在、そのメカニズムの解析を通して、Srcの制御系破綻による機能亢進の仕組みを明らかにしようとしている。

膜ミクロドメインとSrcとがん

 動物細胞の形質膜およびエンドソーム系に、コレステロールやスフィンゴ脂質に富むミクロドメイン(ラフト)が存在することが示唆されている。SrcやCbpもラフトに局在し機能することが知られているが、最近の研究により、ラフトがSrcの形質転換活性に対してはむしろ抑制的に作用することが明らかとなってきた(図2)。その作用機序をさらに詳細に解析することにより、Srcによるがん化および進展の時空間的制御機構を明らかにしようとしている。

リソソームを介するがん増殖制御

 近年当研究室では、Srcの標的分子探索の過程で、後期エンドソーム/リソソームに特異的に局在する新たな膜アダプター蛋白質p18を同定し、その機能解析を進めている。これまでに、p18がp14/MP1/p10/HBXIPと複合体(Ragulator)を形成することによって、mTORC1が後期エンドソーム/リソソーム上で活性化するために必須となる足場として機能することを明らかにした。また、p18 KOマウスがリソソームの成熟に重篤な異常を示して胎生致死となることから、リソソーム成熟過程におけるp18の役割が注目され、その際に機能するp18-mTORC1経路の標的分子の同定と機能解析を進めている(図3)。さらに、p18-mTORC1経路が、細胞の増殖や成長、及びSrcなどのがん遺伝子を介するがん化においても必須の役割を担うことから、その増殖シグナル経路における機能についても分子レベルでの解析を進めている。

図0 Srcの活性調節機構。通常Srcは、Cskによって制御部位(Y527)がリン酸化された不活性型で存在する。Y527が脱リン酸化されると活性型になるが、この状態ではまだ機能的ではない。細胞外からの刺激による受容体の活性化に伴って、Srcに活性化因子が結合するとフルに活性化して、細胞骨格系の再編、細胞の接着や運動の制御、分化誘導や増殖制御、さらにがん化誘導など多様な機能を発揮する。活性化したSrcはユビキチン化されて分解されるか、Cskによって再びリン酸化されて不活性型に戻る。

図1 Srcはラフトに局在化するとがん化活性を示さないが、発現量の増大やラフトの縮退などによりラフトの外で活性化するとがん化活性を発揮する。ラフトはSrcの正常機能の場であり、がん化活性はラフトの外から発せられると考えられる。現在、ラフト外に存在するSrcの標的タンパク質の機能解析を進めている。

図2 左:p18欠損マウス胚の表現型。p18欠損によりエンドソームやリソゾームの分布や成熟が異常となる。右:p18の機能。mTORC1の足場となるRagulator複合体を後期エンドソーム/リソソームにリクルートし、蛋白合成などのエネルギー代謝、エンドソームのリサイクリングやリソゾームの成熟などに必須の役割を担う。p18欠損により、細胞の増殖や運動能、膜タンパク質のターンオーバー、分解酵素の分泌などがんと関連する細胞機能に大きな異常が生じる。

参考文献

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連絡先

〒565-0871
大阪府吹田市山田丘 3-1
大阪大学大学院 微生物病研究所 発癌制御研究分野
TEL:06-6879-8297 FAX:06-6879-8298
E-mail: okadam@biken.osaka-u.ac.jp

http://www.biken.osaka-u.ac.jp/biken/oncogene/index.htm

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