細胞システム研究室

Laboratory for Cell Systems

教授
岡田眞里子 (Mariko Okada)
mail mokada @ protein.osaka-u.ac.jp
助教
飯田渓太 (Keita Iida)
mail kiida @ protein.osaka-u.ac.jp
助教
市川彩花 (Ayaka Ichikawa)
mail a-ichikawa @ protein.osaka-u.ac.jp
研究分野

情報伝達学

所属

蛋白質研究所

ロケーション

吹田キャンパス

研究内容

細胞は生物の最小単位のユニットであり、細胞内シグナル伝達系は、細胞外の情報を細胞内の生化学反応に変換し、細胞の運命を決定する重要なシステムです。シグナル伝達系は酵素反応、分子間相互作用、局在、分解などの連続反応から成り立ちますが、私たちにとってその研究の魅力は、入力と出力の非線形な関係性にあります。本研究室では、シグナル伝達系を中心に、細胞内の生化学反応、あるいは分子の細胞内の動きを定量的、網羅的に実験的に計測しています。また、網羅的な計測データをバイオインフォマティクスを用いて解析したり、常微分方程式を用いた数理モデルで解析することにより、細胞制御における普遍的な規則性、そして、細胞の特異性を規定するメカニズムを分子レベルで明らかにしようとしています。がんや免疫系の細胞を対象とした研究を中心に行っていますが、 普遍性と特異性解明を目的とした脳細胞のデータ解析も行っています。実験、データ駆動型研究、数理モデリングによるロジック同定を一つの研究室内で行っている点が特徴です。

転写因子の遺伝子発現制御をデータから明らかにする

細胞機能の発現は細胞内のシグナル伝達系と転写ネットワークにより強く制御されています。その中で特に注目されるのは NF-κB転写因子の遺伝子発現制御機構です。NF-κBは細胞質・核内移行の閾値制御と振動の動態を介して遺伝子の発現誘導を行い、それにより発現誘導される遺伝子が細胞形成に貢献すると言われています。しかし、NF-κB の直接の標的遺伝子は厳密には明らかでなく、そのため、遺伝子の発現誘導のために、なぜ NF-κB の複雑な動態が必要なのかといった理由は明らかにされていません。当研究室では、主にエピゲノム解析と数理モデルにより NF-κB の動態と核内のDNA修飾の変化の関連性を調べ、NF-κB による細胞形成の仕組みを明らかにしようとしています。最近の私たちの研究では、細胞特異的なクロマチン状態が、細胞質から核に移行したNF-κBのDNA結合に重要な役割を果たすことが明らかになりました。また、一見異なる組織ですが、脳細胞の遺伝子発現においても、クロマチンの前状態がニューロンの環境依存的な遺伝子発現応答に重要であることが明らかになりつつあります。

シグナルによる定量的な細胞周期制御

シグナル伝達系は、さまざまながんの発症に関与することが知られます。また、シグナル伝達系の下流には細胞周期のマシナリーが存在します。細胞周期は、サイクリンとサイクリン依存性キナーゼの発現と活性化・不活性化の組み合わせからなる周期性を有した生化学反応で、細胞の分裂、増殖に必須の機構です。しかし、シグナル伝達系による細胞周期制御は意外なほどわかっていません。最近では、シグナル依存的な細胞周期のフェーズがこれまで知られている期間よりも長いことが示唆されていますが、その分子機構は未知です。本研究室では、シグナルパスウェイの強弱が、細胞周期の周期性および反応不可逆性にどのように関与しているのかを、イメージングおよび数理モデルを用いて明らかにしようとしています。また、これをがんの分類に役立てるべく、臨床データを用いた解析も進めています。

数理モデリングツールの開発

数理モデルは異なる実験データを統合し、理論的な考えを手助けする有用なツールです。しかし、実験研究者にはややハードルが高い研究ツールでもあります。本研究室では、大学院生が中心となり、実験研究者にとっても使いやすい数理モデリングツールBioMASSを開発しています (詳細;https://github.com/okadalabipr/biomass/blob/master/README.ja.md )。オミクスデータの解析と数理モデリングを組み合わせ、新規の知見を見出すことを目指しています。

図0 転写因子による遺伝子発現制御の規則性を見出す

図1 オミクス、数理モデル、計算を用いて、細胞や疾患の制御メカニズムを同定

図2 細胞モデリングツールの開発

参考文献

Hiroaki Imoto , Suxiang Zhang, Mariko Okada A Computational Framework for Prediction and Analysis of Cancer Signaling Dynamics from RNA Sequencing Data; Application to the ErbB Receptor Signaling Pathway Cancers , (2020)

Hiroki Michida, Hiroaki Imoto, Hisaaki Shinohara, Noriko Yumoto, Masahide Seki, Mana Umeda, Tetsutaro Hayashi, Itoshi Nikaido, Takeya Kasukawa, Yutaka Suzuki, Mariko Okada-Hatakeyama The Number of Transcription Factors at an Enhancer Determines Switch-like Gene Expression Cell Reports , (2020)

Akira Imamoto, Sewon Ki, Leiming Li, Kazunari Iwamoto, Venkat Maruthamuthu, John Devany, Ocean Lu, Tomomi Kanazawa, Suxiang Zhang, Takuji Yamada, Akiyoshi Hirayama, Shinji Fukuda, Yutaka Suzuki, Mariko Okada Essential role of the Crk family-dosage in DiGeorge-like anomaly and metabolic homeostasis Life Science Alliance , (2020)

Hiroaki Imoto, Mariko Okada Signal-dependent regulation of early-response genes and cell cycle: a quantitative view Current Opinion in Systems Biology , (2019)

Hisaaki Shinohara, Marcelo Behar, Kentaro Inoue, Michio Hiroshima, Tomoharu Yasuda, Takeshi Nagashima, Shuhei Kimura, Hideki Sanjo, Shiori Maeda, Noriko Yumoto, Sewon Ki, Shizuo Akira, Yasushi Sako, Alexander Hoffmann, Tomohiro Kurosaki, Mariko Okada-Hatakeyama Positive feedback within a kinase signaling complex functions as a switch mechanism for NF-κB activation Science , (2014)

Takashi Nakakuki, Marc R Birtwistle, Yuko Saeki, Noriko Yumoto, Kaori Ide, Takeshi Nagashima, Lutz Brusch, Babatunde A Ogunnaike, Mariko Okada-Hatakeyama, Boris N Kholodenko Ligand-specific c-Fos expression emerges from the spatiotemporal control of ErbB network dynamics Cell , (2010)

Marc R Birtwistle, Mariko Hatakeyama, Noriko Yumoto, Babatunde A Ogunnaike, Jan B Hoek, Boris N Kholodenko Ligand‐dependent responses of the ErbB signaling network: experimental and modeling analyses Molecular Systems Biology , (2007)

Takeshi Nagashima, Hidetoshi Shimodaira, Kaori Ide, Takashi Nakakuki, Yukitaka Tani, Kaoru Takahashi, Noriko Yumoto, Mariko Hatakeyama Quantitative transcriptional control of ErbB receptor signaling undergoes graded to biphasic response for cell differentiation Journal of Biological Chemistry , (2007)

連絡先

〒565-0871
大阪府吹田市山田丘3番2号
大阪大学蛋白質研究所 細胞システム研究室

Tel:06-6879-8617 Fax:06-6879-8619
E-mail: mokada@protein.osaka-u.ac.jp

http://www.protein.osaka-u.ac.jp/cell_systems/index_ja.html

http://www.protein.osaka-u.ac.jp/cell_systems/index_ja.html